经动脉化疗栓塞术联合仑伐替尼和免疫检查点抑制剂对不可切除肝细胞癌的安全性及有效性

doi:10.3877/cma.j.issn.2095-5782.2025.02.004

目的

探讨经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization， TACE）联合仑伐替尼和免疫检查点抑制剂治疗不可切除肝细胞癌（unresectable hepatocellular carcinoma， uHCC）安全性及有效性。

方法

回顾性分析2019 年6 月至2024 年3 月南京医科大学第一附属医院诊治的75 例uHCC 患者的临床资料，依据治疗方式，将其分为两组，TACE 联合仑伐替尼和免疫检查点抑制剂（TACE-Lenvatinib-immune checkpoint inhibitors， TACE-L-ICIs）治疗患者37 例，TACE 联合仑伐替尼（TACE-Lenvatinib， TACE-L）治疗患者38 例。比较2 组总生存期（overall survival， OS）、无进展生存期（progression-free survival， PFS）、不良事件发生率（adverse events， AEs）以及肿瘤反应率。

结果

TACE-L-ICIs 组和TACE-L 组中位OS 分别为27.1 和18.2 个月（P=0.147，HR=0.67，95%CI：0.39～1.15），采用Landmark 生存分析后，2 组患者OS 存在统计学差异（P=0.020）。TACE-L-ICIs 组和TACE-L 组中位PFS 分别为14.3 和7.6 个月（P=0.023，HR=0.57，95%CI：0.34～0.64）；2 组患者客观反应率（objective response rate， ORR）分别为67.3%和42.1%（P=0.037）。TACE-L-ICIs 组和TACE-L组3/4 级不良反应发生率分别为18.4%和13.2%，差异无统计学意义（P=0.754）。

结论

相较于TACE联合仑伐替尼，TACE 联合仑伐替尼和免疫检查点抑制剂治疗uHCC 具有更好的临床获益，且具有可接受的安全性。

关键词: 经动脉化疗栓塞术, 仑伐替尼, 免疫检查点抑制剂, 肝细胞癌

Objective

To evaluate the safety and efficacy of transarterial chemoembolization （TACE）combined with lenvatinib and immune checkpoint inhibitors （TACE-L-ICIs） for uHCC.

Methods

Between June 2019 and March 2024， 75 patients were included in the retrospective analysis； 37 patients received TACE-L-ICIs treatment， and 38 received TACE combined with lenvatinib （TACE-L）.Overall survival （OS），progression-free survival （PFS）， adverse events （AEs）， and tumor response rates were compared between the two groups.

Results

The median OS in the TACE-L-ICIs group and the TACE-L group was 27.1 months and 18.2 months， respectively （P=0.147， HR=0.67， 95%CI=0.39-1.15）.However， Landmark survival analysis revealed a statistically significant difference in OS （P=0.020）.The median PFS was 14.3 months in the TACE-L-ICIs group compared to 7.6 months in the TACE-L group （P=0.023， HR=0.57， 95%CI=0.34-0.64）.The objective response rates （ORR） in the two groups were 67.3% and 42.1% （P=0.037）， respectively.The incidence rates of grade 3/4 adverse reactions in the TACE-L-ICIs group and the TACE-L group were 18.4%and 13.2% （P=0.754）， respectively.

Conclusion

Compared with TACE combined with lenvatinib， TACE combined with lenvatinib and immune checkpoint inhibitors for uHCC provides improved clinical benefits and acceptable safety.

Key words: Transarterial chemoembolization, Lenvatinib, Immune checkpoint inhibitors, Unresectable hepatocellular carcinoma

表1 2 组患者基线资料比较［例（%）］

类别	患者总数（75例）	TACE-L-ICIs（37例）	TACE-L（38例）	P值
年龄
＜60岁	37 （49.3）	16 （43.2）	21 （55.3）	0.359
≥60岁	38 （50.7）	21 （56.8）	17 （44.7）
性别
男性	64 （85.3）	33 （89.2）	31 （81.6）	0.516
女性	11 （14.7）	4 （10.8）	7 （18.4）
BCLC 分期
B	44 （58.7）	20 （54.1）	24 （63.2）	0.486
C	31 （41.3）	17 （45.9）	14 （36.8）
门脉癌栓
无	48 （64.0）	23 （62.2）	25 （65.8）	0.812
有	27 （36.0）	14 （37.8）	13 （34.2）
Child-Puge 分级
A	64 （85.3）	31 （83.8）	33 （86.8）	0.754
B	11 （14.7）	6 （16.2）	5 （13.2）
ECOG 评分
0分	58 （77.3）	27 （73.0）	31 （81.6）	0.419
1分	17 （22.7）	10 （27.0）	7 （18.4）
病因
HBV	65 （86.7）	31 （83.8）	34 （89.5）	0.351
非HBV	10 （13.3）	6 （16.2）	4 （10.4）
AFP （ng/mL）
＜400	49 （65.3）	25 （67.6）	24 （63.2）	0.809
≥400	26 （34.7）	12 （32.4）	14 （36.8）
肿瘤数量
＜3	25 （33.3）	13 （35.1）	12 （31.6）	0.809
≥3	50 （66.7）	24 （64.9）	26 （68.4）
肿瘤最大径
＜5 cm	31 （41.3）	10 （27.0）	21 （55.3）	0.019
≥5 cm	44 （58.7）	27 （73.0）	17 （44.7）

表1 2 组患者基线资料比较［例（%）］

类别	患者总数（75例）	TACE-L-ICIs（37例）	TACE-L（38例）	P值
年龄
＜60岁	37 （49.3）	16 （43.2）	21 （55.3）	0.359
≥60岁	38 （50.7）	21 （56.8）	17 （44.7）
性别
男性	64 （85.3）	33 （89.2）	31 （81.6）	0.516
女性	11 （14.7）	4 （10.8）	7 （18.4）
BCLC 分期
B	44 （58.7）	20 （54.1）	24 （63.2）	0.486
C	31 （41.3）	17 （45.9）	14 （36.8）
门脉癌栓
无	48 （64.0）	23 （62.2）	25 （65.8）	0.812
有	27 （36.0）	14 （37.8）	13 （34.2）
Child-Puge 分级
A	64 （85.3）	31 （83.8）	33 （86.8）	0.754
B	11 （14.7）	6 （16.2）	5 （13.2）
ECOG 评分
0分	58 （77.3）	27 （73.0）	31 （81.6）	0.419
1分	17 （22.7）	10 （27.0）	7 （18.4）
病因
HBV	65 （86.7）	31 （83.8）	34 （89.5）	0.351
非HBV	10 （13.3）	6 （16.2）	4 （10.4）
AFP （ng/mL）
＜400	49 （65.3）	25 （67.6）	24 （63.2）	0.809
≥400	26 （34.7）	12 （32.4）	14 （36.8）
肿瘤数量
＜3	25 （33.3）	13 （35.1）	12 （31.6）	0.809
≥3	50 （66.7）	24 （64.9）	26 （68.4）
肿瘤最大径
＜5 cm	31 （41.3）	10 （27.0）	21 （55.3）	0.019
≥5 cm	44 （58.7）	27 （73.0）	17 （44.7）

表2 2 组患者肿瘤反应率比较［例（%）］

组别	例数	CR	PR	SD	PD	ORR	DCR
TACE-L-ICIs组	37	2 （5.4）	23 （62.2）	5 （10.8）	7 （18.9）	25 （67.6）	30 （81.1）
TACE-L组	38	1 （2.6）	15 （39.5）	11 （28.9）	11 （28.9）	16 （42.1）	27 （71.1）
P值		0.615	0.066	0.158	0.419	0.037	0.419

表2 2 组患者肿瘤反应率比较［例（%）］

组别	例数	CR	PR	SD	PD	ORR	DCR
TACE-L-ICIs组	37	2 （5.4）	23 （62.2）	5 （10.8）	7 （18.9）	25 （67.6）	30 （81.1）
TACE-L组	38	1 （2.6）	15 （39.5）	11 （28.9）	11 （28.9）	16 （42.1）	27 （71.1）
P值		0.615	0.066	0.158	0.419	0.037	0.419

图1 2 组患者总生存期 A：Kaplan-Meier 生存分析；B：Landmark 生存分析。TACEL-ICIs：经动脉化疗栓塞术联合仑伐替尼及免疫检查点抑制剂；TACE-L：经动脉化疗栓塞术联合仑伐替尼。

图2 2 组患者无进展生存期注：TACE-L-ICIs：经动脉化疗栓塞术联合仑伐替尼及免疫检查点抑制剂； TACE-L：经动脉化疗栓塞术联合仑伐替尼。

图3 2 组患者OS 及PFS 亚组分析图3A：对OS 进行的亚组分析；图3B：对PFS 进行的亚组分析。TACE-L-ICIs：经动脉化疗栓塞术联合仑伐替尼及免疫检查点抑制剂； TACE-L：经动脉化疗栓塞术联合仑伐替尼；BCLC：巴塞罗那分期；ECOG：美国东部肿瘤协作组体能评分。

表3 OS 相关影响因素的单因素和多因素分析

变量	单因素		多因素
变量	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄（≥60岁）	0.86（0.49～1.50）	0.593
性别（男性）	1.40（0.60～3.29）	0.437
BCLC分期（C期）	1.57（0.91～2.72）	0.106	2.11（1.16～3.85）	0.014
Child-Pugh分级（B级）	1.66（0.78～3.54）	0.193	1.98（0.92～4.29）	0.082
AFP（≥400 ng/mL）	1.27（0.72～2.24）	0.405
肿瘤数量（≥3）	0.99（0.56～1.76）	0.974
肿瘤最大径（≥5 cm）	1.32（0.74～2.33）	0.345
TACE-L-ICIs	0.67（0.38～1.16）	0.151	0.50（0.27～0.91）	0.023

表3 OS 相关影响因素的单因素和多因素分析

变量	单因素		多因素
变量	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄（≥60岁）	0.86（0.49～1.50）	0.593
性别（男性）	1.40（0.60～3.29）	0.437
BCLC分期（C期）	1.57（0.91～2.72）	0.106	2.11（1.16～3.85）	0.014
Child-Pugh分级（B级）	1.66（0.78～3.54）	0.193	1.98（0.92～4.29）	0.082
AFP（≥400 ng/mL）	1.27（0.72～2.24）	0.405
肿瘤数量（≥3）	0.99（0.56～1.76）	0.974
肿瘤最大径（≥5 cm）	1.32（0.74～2.33）	0.345
TACE-L-ICIs	0.67（0.38～1.16）	0.151	0.50（0.27～0.91）	0.023

表4 PFS 相关影响因素的单因素和多因素分析

变量	单因素		多因素
变量	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄（≥60岁）	0.88（0.53～1.44）	0.603
性别（男性）	1.00（0.49～2.03）	0.999
BCLC分期（C期）	1.65（1.00～2.75）	0.052	1.95（1.15～3.30）	0.013
Child-Pugh分级（B级）	1.01（0.48～2.13）	0.974
AFP（≥400 ng/mL）	1.27（0.72～2.24）	0.405
肿瘤数量（≥3）	1.43（0.83～2.46）	0.974
肿瘤最大径（≥5 cm）	1.10（0.66～1.82）	0.722
TACE-L-ICIs	0.57（0.35～0.93）	0.025	0.49（0.29～0.82）	0.007

表4 PFS 相关影响因素的单因素和多因素分析

变量	单因素		多因素
变量	HR（95%CI）	P值	HR（95%CI）	P值
年龄（≥60岁）	0.88（0.53～1.44）	0.603
性别（男性）	1.00（0.49～2.03）	0.999
BCLC分期（C期）	1.65（1.00～2.75）	0.052	1.95（1.15～3.30）	0.013
Child-Pugh分级（B级）	1.01（0.48～2.13）	0.974
AFP（≥400 ng/mL）	1.27（0.72～2.24）	0.405
肿瘤数量（≥3）	1.43（0.83～2.46）	0.974
肿瘤最大径（≥5 cm）	1.10（0.66～1.82）	0.722
TACE-L-ICIs	0.57（0.35～0.93）	0.025	0.49（0.29～0.82）	0.007

表5 2 组患者不良反应发生率比较［例（%）］

组别	例数	腹痛	发热	腹泻	手足综合征	毛细血管增生症	高血压	甲状腺功能减退	AST升高	ALT升高
TACE-L-ICIs组	37	13 （35.1）	4 （10.8）	2 （5.4）	3 （8.1）	8 （21.6）	7 （18.9）	7 （18.9）	14 （37.8）	12（34.2）
TACE-L组	38	10 （26.3）	6 （15.8）	3 （7.9）	1 （2.6）	0（0.0）	5 （13.2）	0（0.0）	13 （34.2）	13 （34.2）
P值		0.406	0.736	1.000	0.358	0.002	0.544	0.005	0.812	1.000

表5 2 组患者不良反应发生率比较［例（%）］

组别	例数	腹痛	发热	腹泻	手足综合征	毛细血管增生症	高血压	甲状腺功能减退	AST升高	ALT升高
TACE-L-ICIs组	37	13 （35.1）	4 （10.8）	2 （5.4）	3 （8.1）	8 （21.6）	7 （18.9）	7 （18.9）	14 （37.8）	12（34.2）
TACE-L组	38	10 （26.3）	6 （15.8）	3 （7.9）	1 （2.6）	0（0.0）	5 （13.2）	0（0.0）	13 （34.2）	13 （34.2）
P值		0.406	0.736	1.000	0.358	0.002	0.544	0.005	0.812	1.000

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The safety and efficacy of transarterial chemoembolization combined with lenvatinib and immune checkpoint inhibitors for unresectable hepatocellular carcinoma

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The safety and efficacy of transarterial chemoembolization combined with lenvatinib and immune checkpoint inhibitors for unresectable hepatocellular carcinoma